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结合此类杂质的安全性数据、制剂的用法用量等情况综合确定

    发布时间:2019-05-22    来源:未知

  对原料药工艺的充实领会有助于阐发亚硝胺类化合物发生的可能路子,从而在出产中制定响应的节制策略。企业在原料药研发和出产中应关心下述环境:

  对于已上市的原料药,原料药出产企业也该当连结对产质量量的持续关心,如发觉现行出产工艺中具有生成亚硝胺类化合物的风险,应及时展开相关研究,从头评估工艺的合理性,制定相关的节制策略和尺度,进行弥补研究,工艺和质量尺度变动等内容需按拍照关要求提交至药品监管部分。

  近期,在已上市的缬沙坦原料药中发觉具有检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险。按照世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单,NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质,即对人类致癌性证据无限,但对尝试动物致癌性证据充实的物质。同时,亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明白提出的具有较高致癌性(“关心队列”)的物质,因而该类化合物应在药品中予以严酷节制。目前美国和欧盟的药品监管机构已连续发布通知布告,对分歧供应商的分歧沙坦类原料药采纳了风险节制办法。

  连系文献调研和反映机理阐发,胺类化合物,特别是仲胺类化合物与亚硝酸盐在酸性情况中可生成亚硝胺类化合物[1],如下所示:

  我核心在文献调研和反映机理阐发的根本上,组织草拟了《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》,拟为原料药研究和出产中具有出产亚硝胺类化合物风险的环境供给手艺参考,现向社会各界公开收罗看法。

  亚硝胺类化合物属于ICH M7指南提醒的具有较高致癌性(“关心队列”)的一类化合物,因为其在极低表露量下即可致癌,节制限度远低于一般的杂质,采用常规的相关物质查抄方式凡是难以无效的节制此类杂质。因而研究和出产过程中应参考ICH M7指南的相关要求[2],从工艺阐发、杂质节制和断根策略、质量研究以及杂质限度制定等各方面,全体节制原料药和制剂中与亚硝胺类化合物相关的风险。

  应选择具有较高活络度的测试方式(如GC-MS、HPLC-MS等)对上述工艺路线阐发获得的亚硝胺类化合物进行检测和节制,并采用杂质对照品进行完整的方式学验证,如系统合用性、专属性、活络度和精确度等,包管亚硝胺类化合物可以或许精确无效的检出。

  l 如反映中有胺类化合物与亚硝酸盐两者同时具有的环境,应出格关心可能生成的相关亚硝胺类化合物。

  l 如利用的反映物猜中具有胺类化合物残留,或分化生成胺类化合物的潜在可能,后续再利用亚硝酸盐反映或处置反映时,也应出格关心可能生成的相关亚硝胺类化合物。

  近期,在已上市的缬沙坦原料药中发觉具有检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险。按照世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单,NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质,即对人类致癌性证据无限,但对尝试动物致癌性证据充实的物质。同时,亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明白提出的具有较高致癌性(“关心队列”)的物质,因而该类化合物应在药品中予以严酷节制。

  原题目:关心 CDE发布:关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示

  缬沙坦原猜中的具体杂质限量尺度可按照每日用药量和用药周期进行调整。若按照每日用药320mg计较,即将NDMA

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